孤独症谱系理论：Rett综合征伴真性性早熟1例病例报道

来 源：中国儿童保健杂志2021年2月第29卷第2期

作 者：许鑫悦，刘洋

南昌大学第二附属医院儿科，江西南昌330006

引言

Rett综合征由AndreasRett在1966年首次报道的以神经系统发育障碍为主的疾病⑴，女性发病居多，在女性中的发病率为1/15000-1/10000,随着对Rett综合征的认识，男性Rett综合征的病例也偶有报道⑵。Rett综合征主要为新发基因突变，家族性遗传少见。在过去的研究中，已发现Rett综合征的主要致病基因是X染色体甲基CpG结合蛋白2(methyl-CpG-bindingprotein2,MECP2),其中最常见的突变主要包括p.R106W、p.R133C、p.T158M、p.R306C、p.R168X、p.R255X、p.R27OX和p.R294X除MECP2突变外，类细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5(cyclindependent-kinase-like5,CDKL5)基因和叉头框Gl(forkheadboxG1,FQXG1)基因也证实与Rett综合征有关。Rett综合征的诊断主要依靠临床表现及基因检测，可分为典型Rett与非典型Rett综合征。典型Rett综合征表现为出生后经过一段时间正常发育后，逐渐丧失已获得的运动能力及沟通技能，严重者可出现刻板动作、癫痫、孤独症等症状⑴；非典型Rett综合征可表现为呼吸障碍、睡眠障碍、肥胖、性早熟等。2013年,Ba§等⑸报道第1例与Rett综合征相关的性早熟病例。另外，脊柱侧弯、过度通气、精神症状也有相关报道C6'7]O目前治疗上无治愈手段，仅为对症治疗、改善症状为主。本文探讨1例罕见突变位点的Rett综合征伴真性性早熟病例的临床特征并复习相关文献，以提高对Rett综合征并发性早熟的认识。

【关键词】：Rett综合征；性早熟；MECP2；儿童

【中图分类号】：R725.8;R725.9文献标识码：C文章编号：1008-6579(2021)02-0230-03doi：10.11852/zgetbjzz2020-1044

1临床资料

患儿，女性,7岁1月，因“发现患儿双乳包块数月”入院。患儿入院时无其他不适症状，近期无生长加速，年生长速率<3cm,平素无头晕、头痛等不适，少食蜂蜜、豆浆、反季节蔬菜及水果，运动欠佳，饮食及睡眠可。5年前在南昌大学第二附属医院确诊Rett综合征，其家属描述患儿2岁前,生长发育与同龄儿童表现无明显差异，自2岁后，患儿开始出现刻板动作，语言能力退化(仅偶尔叫爸爸、妈妈)等，并出现智力低下。经二代基因测序提示该患儿血清样本存在Rett综合征相关基因MECP2的一处杂合突变(c.397OTchrx-153296882*1p.R133C),家系验证结果显示其父母此位点无突变。2岁时曾因癫痫及支气管炎入本院治疗，一直口服奥卡西平、开浦兰抗癫痫治疗至今。无其他疾病史。患儿母亲孕期体健，无药物、毒物及放射性物质接触史。患儿系G1P1,足月顺产，无产伤缺氧窒息史，出生体重3.45kg,身长及头围不详。父母身体均健康，否认近亲结婚，否认家族遗传性疾病史及恶性肿瘤等病史。入院查体：表情呆滞，双手呈握拳刻板动作，步态不稳，身高122cm(VR)，体重,体重指数(bodymassindex,BMI)15.1kg/m2?身材矮小，比例欠匀称，全身未见皮疹及咖啡斑，双侧乳房Tanner分期B2-3期，阴毛Tanner分期PH1期，可见少许阴道分泌物，甲状腺未触及肿大，心肺腹未见明显异常。辅助检查性腺激素：卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone,FSH)6.75mU/mL黄体生成素,雌二醇；促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)激发试验：FSH峰值21.63mU/ml,LH峰值诚性磷酸酶438.37U/L；类胰岛素生长因子-1为653ng/ml,类胰岛素样生长因子结合蛋白-3为316Mg/ml；血、尿、粪常规、血生化、甲状腺功能、血脂、促肾上腺皮质激素、人绒毛膜促性腺激素无异常；骨龄(TW3法)：10.3岁；妇科彩超:子宫19.7mmX15.3mmX10.7mm(l.69ml),内膜约2.7mm,右侧卵巢20.7mmX15.5mmX14.3mm(2.4ml),内见7个较大卵泡，左侧卵巢17.8mmX14mmX10.6mm(1.38ml),内见5~6个较大卵泡;垂体MRL垂体高5mm,余无异常；脑电图：异常脑电波间歇期：1)双侧半球可见大量低至中高波幅棘波；2)双侧前头部可见大量低至中高波幅棘波、棘慢波；3)左侧后头部可见少量低至中波幅棘慢波;心电图、腹部、双肾肾上腺彩超均未见异常。诊断：l)Rett综合征；2)真性性早熟。与家属沟通后，予醋酸亮丙瑞林3.75mg皮下注射，每28d/1次，抑制性腺发育，继续抗癫痫治疗。并嘱不适随诊及每4周门诊复诊。

2讨论

R133C突变为Rett综合征的典型基因突变，该突变基因类型目前仅占MECP2基因变异数据库(RettBASE)中报告的所有MECP2变异的4.52%⑶。根据美国医学遗传学与基因组学学会制定的变异等级及其证据和关于基因变异的致病性判别标准，该突变位点存在致病性，与其他发生突变类型相比.R133C突变的患者总体功能较好1幻。

2.1Rett综合征患儿生长发育特点

在Rett综合征患儿生长发育过程中，大部分Rett综合征患儿体重、身高、头围及BMI均低于同龄、同性别正常儿童的平均值。Rett综合征患儿青春期轨迹异于普通人群,Rett综合征患儿进入青春期较早，而月经初潮较晚除此之外,体重对Rett综合征患儿的青春期轨迹有重要影响，BMI越高，青春期和月经初潮的开始越早口。1。在Rett综合征患儿中，性早熟发生率约为12%[11\

2.2Rett综合征与性早熟性早熟

是指男童在9岁前，女童在8岁前出现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性性早熟和外周性性早熟(peripheralprecociouspuberty,PPP),CPP即真性性早熟具有与正常青春发育相同的下丘脑-垂体-性腺轴发动及成熟的过程，PPP即并非由HPGA的激活而是由其他来源的雌激素刺激而引起，仅有部分性征发育而无性功能的成熟〔⑵。最早提出Rett综合征患儿存在性早熟现象可追溯至1985年，报道中描述Rett患儿出现早发育的表现，6.2岁出现乳房萌芽，8.2岁到达Tanner皿期口釘。Huppke等口4〕报道1名7岁女童出现性早熟征象，表现为双乳房B3期，PH4期，骨龄超前至9岁。第1例完整报道Rett综合征(C455GP152R突变)合并真性性早熟病例发生在2013年，并且该名患儿成功接受了促性腺激素释放激素类似物治疗⑸。在另一Rett综合征合并性早熟的报道中发现新突变位点(c.1162_1172del；p.Pro388),认为该突变可导致非典型的Rett综合征'成。

2.3本例Rett综合征临床特征

分析本文报道1例Rett综合征伴真性性早熟患儿的临床表现及其基因突变位点为国内首次报道。本例患儿骨龄进展快，且患儿生长轨迹与文献报道的Rett患儿生长轨迹相符Rett综合征与性早熟的相关机制尚不明确。分析原因，该患儿早在1岁时即出现癫痫症状，平素予口服较大剂量二联抗癫痫药物治疗，抗癫痫药物奥卡西平可导致甲状腺功能减退，甲状腺功能减退可反馈促进垂体分泌促性腺激素，其性早熟与抗癫痫用药可能相关；该患儿骨龄超过实际年龄3岁以上，除了性早熟外，患儿本身的E2高值可促进骨髓的加速闭合，在一项澳大利亚Rett综合征队列研究中，EMCP2突变(p.R168X和p.T158M)预测了所有骨结果的区域骨密度和骨矿含量的低值即MECP2基因突变对患儿的骨骼发育会造成一定影响，但这是否对骨龄造成影响仍需探讨。

总结

综上所述，该Rett综合征患儿基因突变(P.R133C)为已知的常见突变类型，但并发真性性早熟未见报道。临床上造成性早熟的病因较多，且不同基因突变的Rett综合征表现并不典型。在临床工作中需对病例进行细致的鉴别诊断，避免误诊、漏诊，延误治疗。目前尚无文献对Rett综合征并发性早熟的机制进行探讨,MECP2基因是否为Rett综合征和性早熟共同关联基因，目前尚不得而知。因此,仍需完善更多的基础研究证实以上假设。

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