孤独症谱系理论:孤独症儿童父母照顾负担的研究进展

发布时间:2024-05-03 分类:育儿知识 浏览量:91

孤独症谱系理论:孤独症儿童父母照顾负担的研究进展插图-西米明天

来 源:全科护理2022年10月第20卷第30期

作 者:曹玲慧,谢娜妹

摘要从孤独症儿童父母照顾负担现状、影响因素、测评工具、干预策略4个方面综述孤独症儿童父母照顾负担的研究进展,以期为医护人员开展相关干预研究提供借鉴和指导。

关键词孤独症;照顾负担;影响因素;测评工具;干预策略;综述

孤独症是一种常见且较为严重的神经发育障碍性疾病,以行为方式刻板、兴趣狭窄、社交沟通障碍为核心症状,全球发病率为1%~2%[1]。孤独症起病于幼时,当前病因未明,尚无治愈方法,对患儿及家庭影响持续终身,超70%的病人伴随不同程度的身心发育障碍,死亡风险是同性别年龄的其他疾病病人的2.8倍,在生活、教育、就业、同伴关系等方面预后不良,依赖父母的长期照顾[2-3]。父母作为孤独症病人康复训练过程中的核心力量,其实施的家庭养育质量与患儿预后息息相关,然而由于特殊的卫生保障及照护需求,患儿父母长期承受多方面的照顾负担,沉重的照顾负担不仅不利于患儿父母身心健康发展,甚至影响患儿的照顾质量及康复效果[4-5]。因此,明确孤独症儿童父母照顾负担现状及主要影响因素,探究切实有效的干预方法对减轻孤独症儿童父母照顾负担及改善患儿康复质量至关重要,现将有关护理研究进展综述如下,以期为医护人员开展相关干预研究提供借鉴和指导。

1孤独症儿童父母照顾负担现状

有调查显示,孤独症儿童父母承担中至重度的照顾负担,显著高于精神分裂、多动症、唐氏综合征等其他神经发育障碍儿童父母[6-8],对其身心健康水平,个人职业发展及家庭生活方式等产生巨大影响。在众多分类方法中,可将孤独症儿童父母照顾负担归纳为主观和客观负担,其中客观负担主要涵盖躯体健康、经济、时间损耗、社会关系中断等可量化的指标,而主观负担则指因抚养孤独症患儿而导致的无形心理损害。

1.1主观负担

孤独症儿童父母是患儿康复的第一手资源,在患儿日常照顾及康复训练过程中扮演着重要角色,其身心健康水平可直接影响患儿康复效果[9-10],是患儿获得最佳照护的重要影响因素。然而,孤独症患儿父母普遍面临着各种不良心理应激源,常伴自责、内疚、病耻感等负性情绪[11-12],心理健康状况较其他发育障碍儿童父母差,焦虑、抑郁、亲职压力水平更高,更容易出现躯体化、强迫症状、人际关系敏感、敌对、偏执等心理问题[13-15]。此外,长期的、沉重的照顾压力损害患儿父母家庭、社会生活,患儿父母更易出现婚姻关系不良、社交中断等问题,其家庭凝聚力、适应性、婚姻满意度均较其他患儿父母低,长此以往,严重损害孤独症家庭个人及群体生活质量。关注孤独症患儿父母主观情感负担,提供专业指导与干预,帮助患儿父母建立多渠道社会、情感支持,对孤独症家庭至关重要,然而目前大多干预研究集中于患儿的康复训练,忽略了照顾者心理因素,因此未来的干预研究应将照顾者心理因素纳入考虑。

1.2客观负担

1.2.1躯体负担孤独症儿童父母的生活重心普遍集中在患儿身上,常忽视自身需求;多数患儿父母缺少“暂息”机会[16],长期身体疲劳及精神紧张易导致患儿父母出现健康问题,如疼痛、睡眠紊乱、疲劳、潮热等[10],因此生活质量相对其他发育障碍或正常家庭照顾者低。

1.2.2经济负担孤独症家庭经济负担主要源自医疗康复、特殊教育、家庭护理等方面的支出及自身生产力损失[17]。赵亚楠等[18-19]调查结果显示,中国孤独症家庭每年经济损失达4.4万人民币,家庭平均年治疗费用支出水平高于社会医疗支出平均水平,与康复治疗相关的支出占家庭年收入比重的127.38%,可见孤独症家庭经济负担极重。患儿疾病特征与家庭经济负担存在一定关联,调查发现,美国抚养孤独症病人的终生费用是140万美元,若患儿合并智力残疾,则费用为240万美元[17]。中国调查结果显示,低功能患儿康复支出占家庭总收入的比重较中功能及高功能孤独症家庭高,达97%[19]。此外,患儿年龄、家庭收入水平也会对家庭经济负担造成一定的影响,学龄前经济负担主要体现在医疗康复方面,而学龄期则侧重于特殊教育花费[20-21]。低收入水平家庭与康复治疗相关支出占家庭总收入的比重显著高于中、高收入水平家庭,达210%[19]。孤独症对社会成本损害造成的影响也不容易忽视。有研究通过疾病成本分析预计美国2029年社会成本损失将达15亿美元[22]。因此,针对不同疾病特征、年龄、收入水平,制定帮扶援助政策,增加全社会康复资源的投入,提高资源的有效性和可及性,重点关注低收入、低功能、多合并症孤独症家庭,对减轻孤独症造成的家庭经济负担及社会成本损失有重要意义。

1.2.3职业发展受限除特殊卫生保障、教育需求,孤独症患儿父母还需额外承担患儿的家庭照护任务,因此通常较难维持自身工作及家庭生活的平衡及稳定,更容易经历负性的职业体验,如失业、待就业、晋升困难、工作领域不确定性[23],不得不改变职业发展目标,放弃或推辞职业规划,牺牲探索自身价值的机会,以满足患儿的照护需求[24]。此外,孤独症患儿父母面临的职业受损风险更高,是典型发育儿童家庭的7倍[24-25],51%的照顾者需要辞职,而合并并发症患儿的照顾者减少工作时间及辞职的可能性是无并发症患儿照顾者的1.43倍及2.32倍[26]。患儿父母职业发展受限的主要原因在于患儿个人及家庭需求未得到满足。因此,应重点关注孤独症家庭未能满足的普适性及个体化需求,建立相关支持体系,以尽量降低孤独症对患儿父母职业发展的影响。

2照顾者负担测评工具

目前尚无特异性量表用于测量孤独症儿童父母照顾负担,多为普适性测量量表,其中较常用的有照顾者负担量表及Zarit护理负担量表。

2.1照顾者负担量表(CareBurdenIndex,CBI)CBI量表包含24个条目,分别从时间、情感、社交、生理、发展受限5个方面测量照顾者负担,量表采用Likert5等级计分法,总分为0~96分,得分越高代表照顾者负担越重;该量表Cronbach′sα系数在0.73~0.86[27]。中文版照顾者负担量表由我国学者张慧芝等[26]翻译并进行信效度检验,总量表内容效度为0.95,Cronbach′sα系数为0.85,各维度的Cronbach′sα系数0.82~0.90,具有良好的信效度。

2.2Zarit护理负担量表(ZaritCaregiverBurdenInterview,ZBI)中文版的ZBI量表[28]由我国学者王烈等翻译并进行信效度检验,该量表共22个条目,包括个人负担和责任负担2个维度,采用Likert5等级评分法,总分小于或等于21分为无或轻度负担;21分~39分为中度负担;40分及以上为重度负担;该量表Cronbach′sα系数为0.87,具有良好的信效度。

2.3其他常用量表其他常用于测量孤独症儿童父母照顾者负担的量表还包括家庭照顾负担量表、Oberst照顾者负担量表等,均具有良好的信效度,可依据具体情况进行对比选择。

3孤独症儿童父母照顾负担影响因素

3.1病人因素

3.1.1人口学特征目前,关于孤独症患儿年龄、性别对父母照顾负担的影响尚无定论。Bozkurt等[29]调查结果显示,养育孤独症女孩的父母照顾负担显著低于养育男孩的父母。Pandey等[6]研究指出,患儿性别对父母照顾负担无显著性影响。Nagaraju等[30]研究结果显示,孤独症儿童父母的照顾负担随着患儿年龄的增长而增长。但Durmaz[31]指出随着时间的增长父母对患儿确诊孤独症的接受程度增加,心态也更为乐观,主观上感知的照顾负担相对较低。患儿年龄、性别对患儿父母照顾负担的影响需进一步考证。

3.1.2疾病相关因素多数研究已证实,疾病相关因素是患儿父母照顾负担最显著的预测因子,病情越重,患儿医疗康复、教育、家庭照护需求越高,因此患儿父母感知的照顾负担越重[8]。Cetinbakis等[32]研究也表明患儿的残疾水平越高,父母照顾负担越重。此外,多数研究也指出,患儿的适应性行为及日常生活能力与父母感知的照顾负担呈显著负相关。因此,早期发现孤独症并积极进行干预对减轻照顾者照顾负担具有重要意义。

3.2孤独症儿童父母相关因素

3.2.1父母相关因素

3.2.1.1客观条件Nagaraju等[30-31]指出,父母年龄越大,感知的照顾负担越重。武恒双[33]研究表明33~45岁的患儿父母照顾负担最重,因为此阶段的患儿父母在工作和生活中都属于中坚力量,需要面对工作及生活中的各种任务,其承受的心理压力较大,再加上家庭应激事件,其感知的负担更重。此外,照顾者的受教育水平[6]、工作状态[6]、照顾时长[12]、性别[8]、家庭收入[33]等与父母感知的照顾者负担呈负相关,女性照顾者,照顾者受教育水平越低,照顾时长越长,家庭收入越低,患儿父母感知的照顾负担越重,因素间可能是直接作用关系也可能与其他因素存在相互作用。在我国孤独症家庭中母亲多为主要照顾者,需要满足患儿多方面需求及直面日常中的各种照顾挑战,且随着照顾时长的增加,所付出的精力、金钱也随之增加,因而较患儿父亲、短期照顾者而言,更加直接体会到照顾患儿的不易,心理压力、躯体劳累程度、照顾压力等均较高。受教育水平较高的患儿父母具有较多的途径寻求孤独症相关资源,经济能力也相对较高,自我调节能力也相对较好,感知到的主客观照顾负担会相对较低。此外,除了高额的医疗康复费用,患儿父母还需支付额外的特殊教育、雇佣他人照顾、住宿等费用,加之孤独症导致的家庭生产力损耗,此时家庭收入水平对照顾负担的影响尤为显著。

3.2.1.2主观条件①心理体验:长期的照顾挑战使孤独症儿童父母面临许多心理痛苦,这些心理痛苦进一步加重照顾负担。研究显示,患儿父母焦虑、抑郁、病耻感、压力等负性心理体验越高,感受到照顾负担越重[30,33-34];而乐观、自信、希望等正性心理体验有助于患儿父母直面照顾过程中的各种挑战,减轻患儿父母的照顾负担。②应对策略:研究显示,积极的应对策略对患儿父母心理健康具有保护作用,可促使患儿父母接受、承认患儿患病事实,减轻患儿父母心理压力,促进其积极寻求解决方法,主动寻求孤独症相关疾病知识及医疗资源,采取有效措施解决所面临的困境,可减轻照顾负担[29]。

3.3社会家庭因素

研究表明,社会支持是孤独症患儿父母照顾负担最强的预测因素之一,尤其对患儿父母的主观负担影响最显著,与患儿父母照顾压力、焦虑、抑郁等负性照顾体验显著相关[8]。高社会支持能降低患儿父母对孤独症的负面感知,并提高其幸福感。因此,完善孤独症家庭的社会支持系统,加强外部来源的实质性支持对于满足患儿父母因抚养孤独症患儿而产生的相关需求至关重要。此外,家庭功能也是孤独症患儿父母照顾负担的重要影响因素之一[35],家庭功能越低,患儿父母照顾负担越重。家庭功能是衡量家庭运作情况的标志,家庭功能发挥不良表明家庭成员间的支持、协作不够,缺乏家庭成员一起承担患儿的照顾任务,这往往会加重患儿父母的照顾负担。

4减轻孤独症儿童父母照顾负担的干预措施

4.1以孤独症儿童为干预对象

早发现、早干预对改善孤独症核心症状及伴随症状,降低患儿父母照顾负担具有重要作用。目前较为广泛用于孤独症早期干预且已显示出不同程度干预效果的干预模式有应用行为分析疗法(ABA)、关键反应训练(PRT)、早期介入丹佛模式(ESDM)、地板时光(Floortime)、结构化教育(TEACCH)和社交情绪调控交互支持模式(SCERTS),各具不同的优缺点,如ESDM可在多种环境中实施干预且干预效果可维持至学龄期,但是停止干预后患儿认知优势可能会丧失,且父母需要花费较长的时间学习干预技术,因此在选择合适的干预措施时应当遵循早开始、科学性、系统性、个体化、家庭化、社区化、长程高强度原则[36]。此外,随着孤独症的患病率逐年上升,以医院或康复中心为主的干预环境已难以满足患儿干预需求,现有的众多研究表明,由父母介导的孤独症干预措施不仅对改善患儿症状具有显著效果,且有益于改善家庭成员关系,降低负性照顾体验[37]。

4.2以孤独症儿童父母为干预对象

4.2.1孤独症儿童父母心理干预孤独症儿童父母的心理健康不仅对改善患儿的预后至关重要,且与患儿父母的主观照顾负担感知密切相关。常见的孤独症儿童父母心理干预有正念减压、接纳承诺、团体辅导、认知行为疗法等,在降低患儿父母焦虑与抑郁水平、亲职压力、减轻病耻感等方面均呈现出显著效果[38-39]。我国目前的孤独症干预研究主要集中在改善孤独症患儿的核心症状及伴随症状,由于心理问题属于专业的心理治疗范畴,国内现有康复服务模式未能将父母心理融入孤独症干预的重点范围。有研究通过系统评价(criticalinterpretivesynthesisanalysis,CIS)确定了3项干预主题可用于指导临床改善孤独症患儿父母心理健康,包括社会支持(避免社会隔离、构建同伴支持网络)、照顾者技能培训(压力管理策略及问题解决能力),提供孤独症相关知识及可利用资源与支持性服务,这些干预措施已证实可降低孤独症患儿父母的主观负担,且有益于受孤独症影响的其他家庭成员[40]。

4.2.2喘息服务孤独症喘息服务旨在为孤独症儿童家庭提供临时性帮助,使照顾者得到短暂的休息,缓解其照顾压力[41]。喘息服务可分为居家及非居家2种模式,主要包含孤独症儿童个体训练指导及以家庭为中心的喘息服务。多数研究表明,喘息服务可降低患儿父母的照顾压力,但也存在部分研究指出喘息服务会增加患儿父母的照顾压力,这可能与喘息服务的质量有关。当孤独症家庭得到的喘息服务不够充分,可能增加患儿父母感知的照顾压力,因此喘息服务提供者应注意根据孤独症儿童家庭需求及时、灵活地调整服务模式及内容,以便提供满足孤独症家庭需求的喘息服务[38-39]。

5展望

孤独症患儿父母照顾负担较重,受患儿、照顾者及社会家庭等多方面因素影响,应当引起重视[42-43]。未来研究需要进一步探究患儿父母的照顾负担如何随着孤独症的发展进程而变化,如何将患儿父母心理干预融合到患儿康复训练中,以减轻患儿父母感知的主观照顾负担,从而提高患儿的康复训练效果。此外,孤独症患儿父母照顾负担影响因素间的相互作用机制缺乏,未来研究需完善研究设计以明确因素间的相互作用效果。

参考文献:

[1]YLDZM,DEMIRY,KRCALA,etal.Caregiverburdeninschizophreniaandautismspectrumdisorders:acomparativestudy[J].PsychiatryInvestigation,2021,18(12):1180-1187.

[2]GEORGELK,GWYTHERLP.CaregiverWeilbeing:amultidimensionalexaminationoffamilycaregiversofdementedadults[J].TheGerontologist,1986,26(3):253-259.

[3]LORDC,ELSABBAGHM,BAIRDG,etal.Autismspectrumdisorder[J].TheLancet,2018,392(10146):508-520.

[4]CHETCUTIL,ULJAREVICM,VARCINKJ,etal.Caregiverpsychologicaldistresspredictstemperamentandsocialemotionaloutcomesininfantswithautismtraits[J].ResearchonChildandAdolescentPsychopathology,2021,49(12):1669-1681.

[5]KARSTJS,VANHECKEAV.Parentandfamilyimpactofautismspectrumdisorders:areviewandproposedmodelforinterventionevaluation[J].ClinicalChildandFamilyPsychologyReview,2012,15(3):247-277.

[6]PANDEYS,SHARMAC.Perceivedburdenincaregiversofchildrenwithautismspectrumdisorder[J].JournalofNepalHealthResearchCouncil,2018,16(2):184-189.

[7]PURPURAG,TAGLIABUEL,PETRIS,etal.Caregiver′burdenofschoolagedchildrenwithneurodevelopmentaldisorders:implicationsforfamilycentredcare[J].BrainSciences,2021,11(7):875.

[8]PICARDIA,GIGANTESCOA,TAROLLAE,etal.Parentalburdenanditscorrelatesinfamiliesofchildrenwithautismspectrumdisorder:amulticentrestudywithtwocomparisongroups[J].ClinicalPractice&EpidemiologyinMentalHealth,2018,14(1):143-176.

[9]OSBORNELA,MCHUGHL,SAUNDERSJ,etal.Parentingstressreducestheeffectivenessofearlyteachinginterventionsforautisticspectrumdisorders[J].JournalofAutismandDevelopmentalDisorders,2008,38(6):1092-1103.

[10]GULSRUDAC,JAHROMILB,KASARIC.TheCoregulationofemotionsbetweenmothersandtheirchildrenwithautism[J].JournalofAutismandDevelopmentalDisorders,2010,40(2):227-237.

[11]PAPADOPOULOSC,LODDERA,CONSTANTINOUG,etal.Systematicreviewoftherelationshipbetweenautismstigmaandinformalcaregivermentalhealth[J].JournalofAutismandDevelopmentalDisorders,2019,49(4):1665-1685.

[12]ALNAZLYEK,ABOJEDIA.Psychologicaldistressandperceivedburdenincaregiversofpersonswithautismspectrumdisorder[J].PerspectivesinPsychiatricCare,2019,55(3):501-508.

[13]张轶杰,杨丽,雷杰鹏,等.孤独症患儿父母的精神症状与应付方

式[J].中国心理卫生杂志,2012,26(10):771-774.

[14]ZHOUT,WANGYT,YICL.AffiliatestigmaanddepressionincaregiversofchildrenwithautismspectrumdisordersinChina:effectsofselfesteem,shameandfamilyfunctioning[J].PsychiatryResearch,2018,264:260-265.

[15]张焱,钟永碧.孤独症谱系障碍儿童父亲亲职压力现状及影响因素研究[J].中国特殊教育,2015(4):38-44.

[16]吴韬,夏浩志.孤独症谱系障碍儿童家庭喘息服务的研究进展[J].中国全科医学,2020,23(24):2991-2999.

[17]BUESCHERAVS,CIDAVZ,KNAPPM,etal.CostsofautismspectrumdisordersintheUnitedKingdomandtheUnitedStates[J].JAMAPediatrics,2014,168(8):721-728.

[18]赵亚楠,罗雅楠,王翔宇,等.中国2~6岁孤独症儿童家庭直接经济负担研究[J].中华疾病控制杂志,2021,25(9):1085-1090.

[19]OUJJ,SHILJ,XUNGL,etal.EmploymentandfinancialburdenoffamilieswithpreschoolchildrendiagnosedwithautismspectrumdisordersinurbanChina:resultsfromadescriptivestudy[J].BMCPsychiatry,2015,15:3.

[20]CROENLA,NAJJARDV,RAYGT,etal.Acomparisonofhealthcareutilizationandcostsofchildrenwithandwithoutautismspectrumdisordersinalargegroupmodelhealthplan[J].Pediatrics,2006,118(4):e1203-e1211.

[21]SHIMABUKUROTT,GROSSESD,RICEC.Medicalexpendituresforchildrenwithanautismspectrumdisorderinaprivatelyinsuredpopulation[J].JournalofAutismandDevelopmentalDisorders,2008,38(3):546-552.

[22]CAKIRJ,FRYERE,WALKERSJ.Thelifetimesocialcostofautism:1990-2029[J].ResearchinAutismSpectrumDisorders,2020,72:101502.

[23]ZUCKERMANKE,LINDLYOJ,BETHELLCD,etal.Familyimpactsamongchildrenwithautismspectrumdisorder:theroleofhealthcarequality[J].AcademicPediatrics,2014,14(4):398-407.

[24]杨昱,王曼.学龄前孤独症儿童家庭的职业和经济负担调查[J].中国临床心理学杂志,2014,22(2):295-297.

[25]程靖益,王可,杨亭,等.学龄前孤独症谱系障碍儿童家庭疾病负担全国多中心调查[J].教育生物学杂志,2021,9(4):266-271.

[26]SAUNDERSBS,TILFORDJM,FUSSELLJJ,etal.Financialandemploymentimpactofintellectualdisabilityonfamiliesofchildrenwithautism[J].Families,Systems&Health:theJournalofCollaborativeFamilyHealthcare,2015,33(1):36-45.

[27]张慧芝,张睿,李峥.中文版照顾者负担量表的信效度研究[J].中华现代护理杂志,2008,14(28):2972-2975.

[28]郑宗保.Zarit护理负担量表中文版与SF-36健康量表的标准效度评价[D].沈阳:中国医科大学,2006.

[29]BOZKURTG,UYSALG,D?ZKAYADS.Examinationofcareburdenandstresscopingstylesofparentsofchildrenwithautismspectrumdisorder[J].JournalofPediatricNursing,2019,47:142-147.

[30]NAGARAJUK,WILSONJ.Burdenandstressperceivedbymothershavingautisticchildren[J].IntJMultidiscipResSocManageSci,2013,1:53-57.

[31]DURMAZN.Comparisonofhopelessnesslevelsofmothersofchildrenwithautismspectrumdisorderandmothersofchildrenwithnormaldevelopment[J].GraduateThesisLefko?a:YaknDoguUniversityInstituteofEducationalSciencesSpecialEducation.

[32]CETINBAKISG,BASTUGG,OZELKIZILET.FactorscontributingtohighercaregivingburdeninTurkishmothersofchildrenwithautismspectrumdisorders[J].InternationalJournalofDevelopmentalDisabilities,2018,66(1):46-53.

[33]武恒双.孤独症患儿照顾者照顾负担、积极感受状况及影响因素分析[D].郑州:郑州大学,2016.

[34]谢娜妹,刘桂华,吴为阁,等.希望和应对方式在孤独症谱系障碍患儿父母亲职压力与生活质量间的中介作用[J].中国妇幼保健,2021,36(19):4404-4408.

[35]VOGANV,LAKEJK,WEISSJA,etal.FactorsassociatedwithcaregiverburdenamongparentsofindividualswithASD:differencesacrossintellectualfunctioning[J].FamilyRelations,2014,63(4):554-567.

[36]中华医学会儿科学分会发育行为学组,中国医师协会儿科分会儿童保健专业委员会,儿童孤独症诊断与防治技术和标准研究项目专家组.孤独症谱系障碍儿童早期识别筛查和早期干预专家共识[J].中华儿科杂志,2017,55(12):890-897.

[37]TREMBATHD,GURMM,SCHEERERNE,etal.Systematicreviewoffactorsthatmayinfluencetheoutcomesandgeneralizabilityofparentmediatedinterventionsforyoungchildrenwithautismspectrumdisorder[J].AutismResearch,2019,12(9):1304-1321.

[38]CHANKKS,LAMCB.Traitmindfulnessattenuatestheadversepsychologicalimpactofstigmaonparentsofchildrenwithautismspectrumdisorder[J].Mindfulness,2017,8(4):984-994.

[39]袁滨.接纳承诺疗法对首诊孤独症患儿父母心理干预研究[D].南昌:南昌大学,2021.

[40]CATALANOD,HOLLOWAYL,MPOFUE.Mentalhealthinterventionsforparentcarersofchildrenwithautisticspectrumdisorder:practiceguidelinesfromacriticalinterpretivesynthesis(CIS)systematicreview[J].InternationalJournalofEnvironmentalResearchandPublicHealth,2018,15(2):E341.

[41]CHANJB,SIGAFOOSJ.Doesrespitecarereduceparentalstressinfamilieswithdevelopmentallydisabledchildren?[J].ChildandYouthCareForum,2001,30(5):253-263.

[42]WHITMOREKE.Respitecareandstressamongcaregiversofchildrenwithautismspectrumdisorder:anintegrativereview[J].JournalofPediatricNursing,2016,31(6):630-652.

[43]HARPERA,DYCHESTT,HARPERJ,etal.Respitecare,maritalquality,andstressinparentsofchildrenwithautismspectrumdisorders[J].JournalofAutismandDevelopmentalDisorders,2013,43(11):2604-2616.