孤独症谱系理论:孤独症谱系障碍及其相关医学问题的药物治疗进展

发布时间:2024-05-05 分类:自闭症论文 浏览量:35

孤独症谱系理论:孤独症谱系障碍及其相关医学问题的药物治疗进展插图-西米明天

来 源:中国儿童保健杂志2012年04月第20卷第4期

作 者:周秉睿 综述, 徐秀 审校

(上海复旦大学附属儿科医院儿童保健科,上海 201102)

中图分类号:R749.94

文献标识码:B

【基金项目】国家973重大课题(2011CBA00407)

【作者简介】周秉睿(1989-),女,安徽人,在读硕士研究生,主要研究方向为孤独症谱系障碍的早期发现及干预。

【通信作者】徐秀

文章编号:1008-6579(2012)04-0343-04

摘 要: 孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorders,ASDs)是一种严重、复杂的神经发育性疾病,表现为一组异质性综合征。目前尚无针对其核心症状的有效治疗药物,但近年来,孤独症谱系障碍药物治疗方面的研究也取得了不少进展,经合理运用可以改善孤独症儿童的一些核心症状(如社交沟通功能、重复刻板行为、自伤行为等)以及相关医学问题(如睡眠障碍、胃肠道功能紊乱等),提高孤独症谱系障碍患儿及其家庭的生活质量。

关键词: 孤独症谱系障碍;神经发育障碍;药物治疗

孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorders,ASDs)是一类以交流、语言障碍和行为异常为特征的发育障碍性疾病,包括儿童孤独症(autism)、阿斯伯格综合征(Asperger syndrome)、未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)。目前认为,复杂的遗传易感性和环境因素共同作用 在ASDs发病中起主要 作用。近几十年来,ASDs的患病率呈明显上升趋势,国外报道ASDs的患病率约为86~93/万,在美国,估计每150名儿童中就有一名ASD患儿。国内只有地区性的患病率研究,各地报道 ASDs患病率在5.6~29.5/万之间。目前对 ASDs以早期发现、早期干预 为 主,行 为 分 析 疗 法 (ABA)、结 构 化 教 育(TEACCH)是运用最广泛的综合干预模式,取得了肯定的效果。近年来在 ASDs及相关医学问题的药物治疗方面也取得了不少进展,本文对此进行综述。

1 改善核心症状的药物治疗

ASDs的核心症状包括言语交流障 碍、社 会 交往障碍、局限兴趣和重复刻板行为。目前尚无针对核心症状的特异性治疗药物,但关于 ASDs及其行为异常的成因提出了很多假说,包括脑内神经递质及受体的改变,如胆碱能通路异常、兴奋性和抑制性神经递质的平衡紊乱等,针对这些神经递质和受体调节的 药 物 对ASDs的 核 心 症 状 有 一 定 的 改 善效果。

1.1 针对5-羟色胺系统异常的治疗

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的主要药理作用是阻断5-HT的再摄取,具有减弱5-HT 作用的效果。目前研究较多的药物主要有氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)等。临床研究 发现氟 西汀可 减 少重复刻 板 动 作,改 善 固 定 日 常 行 为 模 式 等。EricHollander等[1]研究表明,小剂量氟西汀可改善患儿的CGI评分 和CY-BOCS量 表 评 价 的 重 复 刻 板 行为,无明显副作用。

1.2 针对中枢神经系统胆碱能异常的治疗

解剖学研究显示,ASDs患者的额 叶脑 区 可能 有胆碱能受体减少、剩余受体功能异常等情况,这些变化会导致孤独症患者脑内的胆碱能系统功能减弱。胆碱酯酶抑制剂可以抑制脑内的胆碱能神经递质被胆碱酯酶清除,增强胆碱能系统的作用。G Michael等[2]研究表 明,利 凡斯的明 治疗 12周后,ASDs患儿的语言表达、行为和孤独症症状都有明显改善(P=0.001),接受性语言也表现出好转趋势。副作用有恶心、腹泻、易怒和多动。一项随机双盲安慰剂对照交叉(R-DBPC)试验表明,与安慰剂组相比,ASDs患儿使用多柰哌齐6周后,在表达性语言、接受性语言和孤独症行为方面均有明显改善(P 均<0.05)[3]。

1.3 谷氨酸受体拮抗剂

谷氨酸是中枢内广泛分布的兴奋性神经递质,通过与谷氨酸受体结合发挥生理作 用。谷 氨酸 受体 包括离 子型(NMDA、AM-PA)和代谢型受体(mGluRs)。研究表明,部分孤独症患者脑内谷氨酸脱羧酶(谷氨酸转化为 GABA 的限速酶)含量降低,谷氨酸含量升高,这可能是 AS-Ds的致病机制之一。谷氨酸受体拮抗剂通过拮抗谷氨酸的过度作用,来改善 ASDs的一些症状。美金 刚 (memantine)是 一 种 非 竞 争 性 NMDA受体拮抗剂,与 NMDA 受体结合后可阻止谷氨酸进入细胞,有神经元保护作用。MG Chez等[4]的研究表明,美金刚对孤独症患者的语言、社会行为和自我刺激行为 均 有 显 著 的 改 善 作 用 (P<0.001),且 对PDD-NOS患者的效果比典型孤独症患者明显。一项金刚烷胺的R-DBPC研究显示[5],39名孤独症患儿对药物耐受性良好,多动(P=0.046)、言语不当(P=0.008)症状较安慰剂组明显改善。另一种弱NMDA受体拮抗剂D-环丝氨酸对孤独症症状也有积极作用[6]。代谢型谷氨酸受体mGluR5拮抗剂也可能改善孤独症相关症状。V Mehta Mili等[7]最近在小鼠的实验表明,mGluR5拮抗剂 MPEP 可改善小鼠孤独症样重复 刻 板 行 为。目 前 还 不 清 楚 人 类 对 MPEP的耐受 性 以 及 临 床 试 验 的 安 全 性,因 此 需 进 一 步研究。

1.4 GABA-B受体激动剂

最近理论认为ASD的病因在于发育的关键时期中枢兴奋/抑制信号的平衡被打乱,导致兴奋性增强而抑制性减弱[8]。γ-氨基丁酸(GABA)作为脑内主要的抑制性神经递质,在调节中枢兴奋/抑制平衡中有重要作用。STX209(arbaclofen)是 一 种 GABA-B 受 体 激 动 剂,推 测 它是通过直接兴奋GABA-B受体和间接减少突触释放谷氨酸来调节兴奋-抑制平衡的[9]。STX209(ar-baclofen)在 FXS患者随机安慰剂对照试验中已获阳性结果[10],在 ASDs患儿的开放性试验[9]也显示耐受性良好,对 ASDs的核心症状有广泛的有益影响,目前有待于进行双盲对照试验进一步了解其安全性和有效性。

2 行为问题

2.1 多动与注意缺陷(ADHD 样症状)

患有孤独症时一般不同时诊断ADHD,然而,注意力不集中和多动可分别影响到约60%和40%的孤独症患儿,这也是造成功能缺陷的重要原因之一。目前针对ASDs患儿的ADHD样症状治疗的研究有进展的药物主要有:1)哌甲酯(methylpheni-date,MPH)目 前 为 止 规 模 最 大 的 MPH R-DBPC研究[11]结果表明,根据 ABC 的多动行为量表评估,MPH的效果优 于 安 慰 剂。2)托 莫 西 汀 (atomoxe-tine)托莫西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),已被 FDA 批准用于正常发育的儿童和成人ADHD的治疗,并证实有效。LE Arnold等[12]在16名伴ADHD症状的ASDs患儿进行了为期6周的DBPC研究,使用 ABC 多动分量表评估,托莫西汀在57%的受试者有效。3)非典型抗精神病药 一篇关于非典型抗精神病药在孤独症应用的系统综述显示,6 项利培酮和 2 项奥氮平的研究报告了该 类 药 物 对 于 患 者 多 动 行 为 较 好 的 效 果[13]。一项在101名孤独症患儿 进行的 随 机 对 照 试 验 发现,经8周治疗后,利培酮组 ABC 多动量表平均得分明显低于安慰剂组(P<0.001)[14]。副作用主要有体重增加、疲劳、嗜睡、流涎。4)α-2肾上腺素受体激动剂 研究表明可乐定和胍法新对注意缺陷和多动症状有效。小样本 R-DBPC 研究表明,45%患儿经胍法新治疗有效[15]。一项80名 ASDs患儿的回顾性研究[16]显示,服用胍法新后,分别有26.7%和21.1%的患儿在CGI量表中评价多动行为和注意缺陷方面得到显著改善。副作用有镇静、睡眠障碍、烦躁、便秘、夜间遗尿等。5)多奈哌齐 一项在 8 名孤独症患儿进行的回顾性研究表明,经过2个月多柰哌齐治疗,与基线水平对比,患儿 ABC 多动量表评分平均下降24%[17]。

2.2 烦躁不安的症状

烦躁不安(Irritability)症状在ASDs患者很常见,可表现为攻击行为、自伤行为和严重发脾气等。对此,目前研究较多的药物有:1)抗精神病药 第一代抗精神病药氟哌啶醇能有效地减少烦躁不安、侵 略、退 缩 和多 动 等 孤 独 症 相 关 症状,但由于锥体外系不良反应较多而应用受限,非典型抗精神病药则更有优势。一项 ASDs患儿阿立哌唑多中心R-DBPC研究(固定剂量5、10或15mg/d)表明[18],使用 ABC和 CGI-I评估,阿立哌唑的所有剂量组效果都明显优于安慰剂组。另一项 R-DBPC研究[19]也有相似结果。副作 用主要 有 镇静、乏力、流涎、震颤和体重增加。目前,FDA 已批准阿立哌唑用于6~17岁孤独症患儿烦躁症状的治疗。2)纳曲酮 2006年一项系统综述报道[20],使用阿片受体拮抗剂纳曲酮0.5~2mg/(kg·d)可明显改善孤独症患儿的自伤、多动、刻板行为、社会交流障碍及情绪不稳定等症状,副作用轻微。

3 相关医学问题

3.1 神经系统并发症

由于对ASDs患儿的行为和认知功能有多方面的显 著影 响,ASDs神经系统的并发症近来受到更多的关注。

3.1.1 癫痫

癫痫在孤独症患者中的患病率较高早有报道,但 估 计 的 患 病 率 在 5% ~46%,差 异 很大,可能是由样本特点不同所致。然而,标准文献回顾也表明,IQ 正常的特发性孤独症患者癫痫患病率仍明显高于正常人群,说明孤独症本身与患癫痫的高风险相关。最近,又有无癫痫发作史的孤独症患儿脑电图痫样异常发病率增高的报道[21]。孤独症合并癫痫患儿的治疗应遵循儿童癫痫的治疗原则。抗癫痫药(AEDs)根据癫痫发作类型来选择,力 求 控 制 发 作 效 果 最 佳 且 副 作 用 最 小。 在ASDs患者,治疗方法的实用性非常重要,剂型剂量选择、血药检测及行为方面的副作用都应考虑。另外,也有人提出手术治疗,但由于其效果不明且风险很大,所以仅在合并严重难治性癫痫时才慎重使用。不伴癫痫发作的痫样异常放电(EEG 异常)是否需要治疗,目前尚有争议。已知发作间期异常放电会干扰正常的神经处理过程,最近,痫样放电造成的短暂性认知功能障碍备受关注。故目前多认为,治疗EEG异常对ASDs患儿有积极影响。丙戊酸和拉莫三嗪的对照研究都显示出在癫痫患儿减轻发作间期痫样放电和改善行为症状的作 用[22]。然而另一项丙戊酸的DBPC研究显示 反应不佳[23]。因此,对于该问题的治疗还需进一步研究。

3.1.2 睡眠问题

研究表明,44%~83%的孤独症患儿伴 有 睡 眠 障 碍,而 正 常 发 育 儿 童 该 比 例 仅 为10%~20%。因此,睡眠障碍是 ASDs患儿常见的医学问题之一。目前关于孤独症睡眠障碍的机制有很多假说,新近的研究认为褪黑激素失调是主要原因。多项研究表明,部分孤独症患者血中褪黑激素水平下降、昼夜节律消失,尚可能有基因异常导致的褪黑激素受体功能不良等[24]。使用褪黑激素对改善孤独 症患儿的日间行为、睡眠持续时间、睡眠潜伏期和夜醒均有一定效果。MB Wasdell等[25]在51名 神 经 发 育性疾病伴睡眠障碍患儿的R-DBPC研究显示,与对照组相比,补充褪黑激素者中47人睡眠障碍有明显改善(P<0.01)。J Wirojanan等[26]的R-DBPC研究表明,与安慰剂组相比,每晚睡前补充3mg褪黑激素可延长平均睡眠时间(P=0.02)、改善睡眠潜伏期(P<0.01)和 入 睡 时 间 (P=0.02)。 副 作 用轻微。

3.2 胃肠道问题

据报道ASD患儿最常见的胃肠道症状是慢性腹痛、便秘、腹泻,其他异常包括胃食管反流(GERD)、腹胀、双糖酶的缺乏及病理改变,如胃肠道炎症、肠道神经系统异常。在 ASDs患者,胃肠道问题可表现为非胃肠道症状,包括行为问题,尤其是无法解释的突然行为改变。另外,ASDs患儿的胃肠道症状也可能是过敏所致,相关疾病包括胃肠道过敏、过敏性嗜酸性食管炎、蛋白质引起的肠炎等。ASDs患儿出现胃肠道症状时,需 进 行 彻 底 的病史询问和体格检查,并进行必要的辅助检查,判断这些症状是器质性还是功能性的,并分析可能的原因。目前对于便秘、腹泻等胃肠道症状主要为对症治疗,合并行为问题时可采取适当的行为疗法;对于诊断明确的疾病如GERD、胃肠道炎症等,应采取相应的规范治疗;可能有其他病因(如过敏、自身免疫性疾病等)导致胃肠道损害,应明确病因并治疗原发疾病。使用益生菌和消化酶来平衡肠道菌群、增强消化吸收能力对改善患儿胃肠道症状和某些情绪问题也有帮助。

3.3 其他

最近的多项研究表明,ASDs患儿体内存在多种形式的生物学和生理机制异常,如线粒体功能障碍[27]、有毒重金属负荷过重、氧化应激过度、免疫失调和炎症反应等,且上述病理生理机制之间可能存在复杂的联系。目前主张进行综合性的生物医学干预,包括:1)内外环境毒物的清除 食用有机食品,减少毒物暴露,使用重金属螯合剂(如 DMSA等)。2)清除过多的自由基,改善过度氧化应激 维生素甲 钴 胺、肉 碱、亚 叶 酸 等 抗 氧 化 剂 可 改 善ASDs的某些症状。3)免疫调节和抗炎治疗 研究表明,ASDs患者体内存 在细胞因 子和免 疫球蛋白水平改变、中枢神经系统炎症等表[28],强的松等有抗炎作用的糖皮质激素、免疫球蛋白等可能改善ASDs某些症状。4)营养补充  ASDs患儿常因胃肠道问题、食物敏感、代谢障碍等导致某些营养素缺乏,可针对性地进行适当补充。目前,在 ASDs的药物治疗方面取得了不少进展,然而,这些治疗一般仅针对一个症状域,但实践中,大多患者需要关注和改善的症状是多方面的,因此,未来 ASDs的治疗和干预研究重点可能涉及两种或两种以上的联合用药试验,或研究药物治疗和行为干预的联合应用,以针对多个症状域,更好地改善ASDs患 者 的 相 关 症 状,提 高 社 会 功 能 和 生 活质量。

[ 参 考 文 献 ]

[1]  Hollander E,Phillips A,Chaplin W,et al.A placebo con-trolled crossover trial of liquid fluoxetine on repetitive be-haviors in childhood and adolescent autism[J].Neuropsy-chopharmacology,2005,30(3):582-589.

[2] Chez MG,Aimonovitch M,Buchanan T,et al.Treating autis-tic spectrum disorders in children:Utility of the cholinester-ase inhibitor rivastigmine tartrate[J].Journal of ChildNeurology,2004,19(3):165-169.

[3] Chez MG,Buchanan TM,Becker M,et al.Donepezil hydro-chloride:a double-blind study in autistic children[J].Pedi-atric Neurology,2003,1(1):83-88.

[4] Chez Michael G,Burton Q,Dowling T,et al.Memantine asadjunctive therapy in children diagnosed with autistic spec-trum disorders:an observation of initial clinical response andmaintenance tolerability[J].Journal of Child Neurology,2007,22(5):574-579.

[5] King BH,Wright DM,Handen BL,et al.Double-blind,place-bo-controlled study of amantidine hydrochloride in the treat-ment of children with autistic disorder[J].Am Acad ChildAdolesc Psychiatry,2001,40(6):658-665.

[6] Posey DJ,Kem DL,Swiezy NB,et al.A pilot study of D-cy-closerine in subjects with autistic disorder[J].AmericanJournal of Psychiatry,2004,161(11):2115-2117.

[7] Mehta MV,Gandal MJ,Siegel SJ.mGluR5-Antagonist Medi-ated Reversal of Elevated Stereotyped,Repetitive Behaviorsin the VPA Model of Autism [J].Plos One,2011,6(10):e26077.

[8] Gogolla N,Leblanc JJ,Quast KB,et al.Common circuit de-fect of excitatory-inhibitory balance in mouse models of au-tism[J].J Neurodev Disord,2009,1(2):172-181.

[9] Erickson CA,Ginsberg LD,Rathmell B,et al.Results of an8-week,open-label trial of STX209 (arbaclofen)in autismspectrum disorders:social and communicative function.36thAnnual Meetingof the American-Neurological-Association(ANA)[J].Annals of Neurology,2011,70(15S):145-150.

[10] Hagerman R,Rathmell B,Wang LL,et al.Targeted treat-ment for fragile X syndrome:results of a randomized con-trolled phase II trial of arbaclofen[J].Journal of Intellec-tual Disability Research,2010,54:884-890.

[11] Research Units on Pediatric Psychopharmacology (RUPP)Autism Network.Randomized,controlled,crossover trial ofmethylphenidate in pervasive developmental disorders withhyperactivity [J].Arch Gen Psychiatry,2005,62(11):1266-1274.

[12] Arnold LE,Aman MG,

Cook AM,et al.Atomoxetine forhyperactivity in autism spectrum disorders:placebo-con-trolled crossover pilot trial[J].J Am Acad Child AdolescPsychiatry,2006,45(10):1196-1205.

[13] Barnard L,Young AH,Pearson J,et al.A systematic reviewof the use of atypical antipsychotics in autistic disorder[J].Psychopharmacol,2002,16:93-101.

[14] Research Units on Pediatric Psychopharmacology AutisticDisorder Network.Risperidone in children with autistic dis-order and serious behavioral problems[J].N Engl J Med,2002,347:314-321.

[15]  Handen BL,Sahl R,Hardan AY.Guanfacine in childrenwith autism and/or intellectual disabilities[J].J Dev BehavPediatr,2008,29(4):303-308.

[16] Posey DJ,Puntney JI,Sasher TM,et al.Guanfacine treat-ment of hyperactivity and inattention in pervasive develop-mental disorders:a retrospective analysis of 80cases[J].JChild Adolesc Psychopharmacol,2004,14:233-241.

[17] Hardan AY,Handen BL.A retrospective open trial of ad-junctive donepezil in children and adolescents with autisticdisorder[J].J Child Adolesc Psychopharmacol,2002,12:237-241.

[18] Marcus RN,Owen R,Kamen L,et al.A placebo-controlled,fixed-dose study of aripiprazole in children and adolescentswith irritability associated with autistic disorder[J].J AmAcad Child Adoles Psychiatry,2009,48(11):1110-1119.

[19] Owen R,Sikich L,Marcus RN,et al.Aripiprazole in thetreatment of irritabilityin children and adolescents with au-tistic disorder[J].Pediatrics,2009,124(6):1533-1540.

[20] Elchaar GM,Maisch NM,Augusto LM,et al.Efficacy andsafety of naltrexone use in pediatric patients with autisticdisorder[J].Annals of Pharmacotherapy,2006,40(6):1086-1095.

[21] Chez MG,Chang M,Krasne V,et al.Frequency of epilepti-form EEG abnormalities in a sequential screening of autisticpatients with no known clinical epilepsy from 1996to 2005[J].Epilepsy Behav,2006,8(1):267-271.

[22] Eriksson AS,Knutsson E,Nergardh A.The effect of lam-otrigine on epileptform discharges in young patients withdrug-resistant epilepsy[J].Epilepsia,2001,42:230-236.

[23] Ronen GM,Richards JE,Cunningham C,et al.Can sodiumvalproate improve learning in children with epieptiformbursts but without clinical seizures?[J].Dev Med ChildNeurol,2000,42:751-755.

[24]  Wirojanan J,Jacquemont S,Diaz R,et al.The efficacy ofmelatonin for sleep problems in children with autism,fragileX syndrome,or autism and fragile X syndrome[J].J ClinSleep Med,2009,5:145-150.

[25] Wasdell MB,Jan JE,Bomben MM,et al.A randomized,pla-cebo-controlled trial of controlled release melatonin treat-ment of delayed sleep phase syndrome and impaired sleepmaintenance in children with neurodevelopmental disabili-ties[J].J Pineal Res,2008,44(1):57-64.

[26]  Wirojanan J,Jacquemont S,Diaz R,et al.The efficacy ofmelatonin for sleep problems in children with autism,fragileX syndrome,or autism and fragile X syndrome[J].J ClinSleep Med,2009,5:145-150.

[27] Richard EF,Daniel AR.Mitochondrial dysfunction can con-nect the diverse medical symptoms associated with autismspectrum disorders[J].Pediatric Research,2011,69(5):41-47.

[28] Andrew WZ,Harumi J.The immune system's role in the bi-ology of autism,cerebrospinal fluid and serum markers ofinflammation in autism [J].Pediatr Neurol,2005,33:195-201.