孤独症谱系理论:孤独症大脑网络连接研究进展

发布时间:2024-05-05 分类:自闭症论文 浏览量:37

孤独症谱系理论:孤独症大脑网络连接研究进展插图-西米明天

来 源:中国儿童保健杂志2011年12月第19卷第12期

作 者:李蓓 综述,徐秀 审校

(复旦大学附属儿科医院儿保科,上海 200032)

中图分类号:R749.94

文献标识码:B

【基金项目】国家973计划(2010CB529601)

【作者简介】李蓓(1986-),女,河南人,在读硕士研究生,研究方向为儿童孤独症谱系障碍的早期发现和早期干预。

【通信作者】徐秀

文章编号:1008-6579(2011)12-1119-03

摘 要: 孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是由多种不同原因(异质性)引起的以社会交往障碍为核心表现的综合征。既往研究表明孤独症患者存在广泛的神经发育异常,但是这些神经结构和功能的异常与孤独症行为及认知的关系仍不明晰。近年来,国外已开展了许多关于孤独症脑电生理的研究,脑电图为探讨孤独症病因和发病机制提供了一种简便而有效的方法。脑电图研究显示孤独症患者存在谱功率和功能连接的异常,本文就孤独症脑电图相关研究成果作一综述。

关键词: 孤独症;脑电图连通性;功能连接

孤 独 症 谱 系 障 碍 (autism spectrum disorder,ASD)系起病于婴幼儿神经发育障碍性疾病,以社会交往障碍、言语及非语言交流障碍、狭隘兴趣及刻板行为为基本特征的广泛发育障碍。孤独症作为神经发育障碍性疾病,其临床症状的发生与患者大脑广泛性的解剖结构和功能异常有关[1]。近年来大量研究证据表明孤独症人士存在大脑网络连接的异常,使得在信息传递、加工和整合方面缺乏有效性,导致其在认知和行为学上症状的发生,如对社会刺激的感知能力和面孔加工能力受损[2]。

1 孤独症皮层连接模式

皮层连接大致分为短距离和长距离连接两类:局部连接指同一脑区的神经元之间的联系,是对某一特定信息(如视听觉刺激、躯体刺激)专业化的处理加工,代表了较低级的皮层活动;远距离连接指不同脑区的神经元之间的联系,远距离连接使得经不同脑区处理的信息快速整合为一致的行为或认知状态,是较高级的皮层活动。在正常发育进程中,大脑网络中短距离的连接会随时间而逐渐减弱其联系,长距离的连接则随时间逐渐增强其联系,这一过程称为“适应性修剪”[3]。研究者认为孤独症人群由于不能遵循大脑的正常发育进程,导致短距离连接过度,而长距离连接减少。孤独症患者大脑网络连接异常,不仅仅是某一脑区的功能改变,很可能是不同脑区之间的连接异常,形成了孤独症发病机制的神经基础。大量脑电图连通性研究显示孤独症人士大脑连接异常[4]:局部连接过度,远距离连接低下,且 发育 较 晚 的 皮 层 如 额叶、颞叶连接紊乱的现象更严重。有学者认为异常连接可能是孤独症发病机制的主要原因,且患者大脑网络连接的紊乱是随时间的推移而不断进展的。E Courchesne等[5]提出,早期患儿大脑的过度生长干扰了皮层连接的正常发育轨迹,研究证实大脑过度生长的时间窗几乎与突触发生、凋亡和髓鞘形成过程的峰值相一致,皮层-皮层之间、皮层-小脑之间长距离连接明显损害导致患者大脑功能区之间连接低下。JR Hughes[6]进行的相关研究得出孤独症儿童生命头两年白质纤维束最先过度生随后生长停滞和连接模式异常改变,连接模式的异常与孤独症社会认知缺陷、额叶功能障碍、面孔及感觉系统加工损害相关。连接模式对大脑整体的网络构建有重要影响,网络构建决定了信息传递和储存的效能。在脑电生理研究中,神经元活动振荡的同步性在大脑高级加工的整合过程中具有重要意义,不同神经元群落之间同步 化程度可以 通过高密 度 电 极 排 列EEG连通性测量得到,EEG 连通性可以反映厘米水平的皮层连接情况。大量脑电图连通性研究证据表明,ASD存在大脑连接紊乱:高度的物理性连接和低水平的系统化连接,或者局部皮层连接过度和长距离连接低下,造成了该人群难以从背景噪音中有效辨别信号[7]。MA Just等[8]提出“连接低下理论”,他指出孤独症作为认知障碍性疾病是由于神经环路整合功能低下,导致在认知水平整合信息能力缺陷。功能连接亦称有效性连接,是指在执行任务时,一脑区活动与另一脑区活动相关性程度,即不同脑区之间活动的时间同步化程度。衡量功能连接通常有两项指标:1)EEG 连通性,其测量方法是通过多通道 EEG 或地形帽记录同一时间下不同电极之间谱功率的变化 ,进而对功率进行分析,运用复杂的公式推导得出一致性coherence,其值的取值范围为0~1,代表两电极之间的线性关系,1值代表相关性最强,0值代表不相关;2)高频率带(一般指 γ带>911125HZ)的功率,被认为可以代表空间上相互分离的脑区之间的神经连接。

2 孤独症 EEG 连通性研究

EEG 连通性是评估大脑神经网络功能连接情况的良好指标,在揭示 ASD 神经环路异常的研究中发挥了重要作用。高连通性反映神经元活动的时间同步化,表明不同神经元之间的功能整合;而低连贯性则反映神经元活动的独立性即功能分离。M Murias等[9]对 ASD 成人 静 息 状 态 下 EEG连通性研究发现,患者在额叶区及额叶与其它部位之间(额-顶、额-枕)的广泛区域在较低的α频率带(8~10Hz)大脑连通性下降,而局部区域特别是左侧额叶和颞叶区在θ频率范围(3~6Hz)连通性增强,而且孤独症人群还存在显著的θ(3~6 Hz)频率带功率增加,α(8~10 Hz)频率带功率下降的现象。α频率带的变化反映孤独症人士额叶与其他皮层功能连接的薄弱,与Just提出的连接低下理论一致;θ频率带的变化反映孤独症局部皮层连接过度,该研究同时观察到了孤独症局部功能连接增加和远距离连接减少的现象。而 R Coben等[10]对 6~11岁 ASD患儿静息 EEG 连通性研究发现,在δ(1~3.5Hz)、θ(3.5~7.5Hz)频率带半球内部连通性显著下降,在广泛的频率带中半球之间连通性显著下降,由此推断神经连接低下可能是孤独症主要病理基础。在2009年一项光驱脑电图的研究中,发现孤独症人群存在右半球连接低下,左半球代偿性过度连接的现象[11]。众所周知,大脑半球存在偏侧优势,左半球为语言优势半球,右半球在非语言认知功能上如空间辨认、图像视觉、深度知觉等领域占优势。右半球的功能改变与孤独症的临床症状包括社交互、面孔认知和想象力的损害相关。另一项 ASD 儿童视觉诱发电位的研究中[12],ASD 儿童与正常发育儿童相比,对视觉刺激的反应表现为半球之间功能性连接低下,且半球内部功率增加。研究者认为半球之间功能连接的低下,导致大脑对信息整合能力缺陷,功率增加可能是感觉皮层对刺激反应过强,也会干扰大脑对有效信息进一步处理的能力。对孤独症成人快速动眼睡眠 REM 状态下 EEG连通性研究发现[13],作为初级视觉皮层的枕叶区,无论短距离还是长距离半球 内部连通性都显著 增强;而非视觉区,特别是右半球额叶区连通性显著下降MRI的研究也有一致性发现[14]:孤独症人 群与正常对照组相比,相关视区活动增强,前额叶区活动减弱。整合相关 EEG 连通性研究得出,枕叶区作为初级视觉皮层,涉及枕叶区半球内部连通性显著增强,与孤独症表现的某些视觉感知优势相一致;而非视觉皮层区,特别是前额叶皮层连通性显著下降,额叶是连通性薄弱的敏感区域。额叶区功能障碍可能是导致孤独症高级的社会、情绪、认知功能严重损害的主要原因。相比枕叶区功能连接正常,孤独症人群额叶和颞叶的损害较为严重,有学者解释,ASD存在的连接异常是随时间的推移而发生改变的,较低水平的 躯体感觉和 视皮层比 高级的皮层成 熟 要早,从而免受损害,额叶、颞叶在发育后期经历了突触的改变,因此受到的损害也更严重[15]。

3 孤独症 EEG 高频功率研究

EEG 功率的变化同样可以作为反映神 经元活动同步化程度的指标。许多研究报道认为由特定刺激诱导的gamma功率的下降,表明对特定刺激的反应神经连接的失败。例如,M Elsabbag等[16]对10个月孤独症高危婴儿的研究发现直视目 光 所 诱 导 的 gamma 功 率 下 降;TW Wilson等[17]运用脑磁 图 MEG 对 7~17 岁 孤 独 症 儿 童 研究,发现患病组听到咔嗒声200~500 ms后左半球gamma 40Hz功率显著下降。刺激物的不同特征可以调节 EEG 功率的改变,而正立/倒立的面孔,空间频率的不同所诱导的 γ带功率的改变在孤独症个体中并不明显,表明孤独症个体视感知过程招募的神经元选择性差。SJ Grice等[18]观察到正常成人对正立面孔所诱导的额叶区gamma活动增 强,倒 立 面 孔 诱 导 的 额 叶 区 gamma活动下降,而孤独症成人无论正立或倒立面孔所诱导的 gamma 活 动 都 是 增 强 的。E Milne 等19]对EG 不同成分分析研究显示:孤独症视感知过程存在异常脑电活动。研究发现由不同空间频率的图形刺激诱导,所引起的大脑纹状体及附近区域 α、γ带功率变化效应患病组明显小于对照组,表明孤独症人群视感知过程招募的神经元缺乏特异性,对简单视觉刺激的感知处理过程存在异常。作者认为“神经整合机制效能低下”可能是导致孤独症感知异常的原因。对于孤独症存在的神经整合机制的效能低下,Bertone A 提出了“复杂性假说”:孤独症人士对简单刺激的视感知能力是增强的,而对复杂刺激的感知能力是低下的。他认为对简单的视觉刺激由单一脑区(主要是 V1区)处理,而对复杂刺激的处理则需要多个脑区协同完成,由于 ASD 功能连接的减少,导致该 人 群 对 复 杂 信 息 而 非 简 单 信 息 的 处 理 缺陷[20]。这也可以解释孤独症人群在认知水平上存在的分离现象:高级认知活动明显损害,而初级视感知能力则是完好甚至是增强的。孤独症个体存在视感知异常,视觉搜索能力优越,而在涉及感知整合任务中表现能力受损。这一矛盾现象可以用中央统合薄弱理论 WCC(weak central coherence)理论来 解释,WCC认知模式是偏爱局部而非整体的信息加工模式。大脑信息整合机制中,神经和认知发育涉及专业化和整合作用的精细平衡,正常人群很好地维持了皮层局部的专业化和广泛的整合作用之间的平衡,显然这种平衡在孤独症患者中被破坏。神经连接异常可能是孤独症谱系障碍的主要病理机制,广泛皮层功能区不能有效整合成一个功能整体,不能对高级的认知活动,如社交、认知、想象进行功能整合,导致孤独症人群在社交等众多领域表现功能损害。应用电生理相关技术阐述 ASD 核心缺陷的神经基础,标记 ASD 主要的行为和认知方面的电生理特征,定义其内在表型,以便获得更多早期的异常指标应用于临床的早期诊断,对患儿的早期干预治疗具有重要现实意义。目前,儿童孤独症电生理研究虽然日益增多,但研究中也存在一些问题,如:研究的样本量较小;由于小年龄及低功能孤独症儿童配合程度较差,对小年龄和低功能孤独症患者的研究十分有限;主要以横断面研究为主,缺少对孤独症患者随着年龄增长而出现脑功能变化情况的追踪观察。ASD 是一个异质性很高 的群体,生理 年龄、IQ、语言能力、社 交能力及疾病的严重程度都会造成试验结果的差异,如果在选取试验对象时能细化 ASD 的诊断亚型,将会使试验结果更加客观可靠。这也是今后的研究方向之一。总之,希望通过更加深入细致的电生理研究,促进儿童孤独症病因及发病机制的研究,为孤独症患者提供更多、更有效的早期诊断和干预方法。

[ 参 考 文 献 ]

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