孤独症谱系理论：儿童孤独症的药物治疗新进展

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作 者：李咏梅　综述,邹小兵　审校　(中山大学附属第三医院儿童发育行为中心,广东广州　510630)

中图分类号:R749.94　　文献标识码:A

摘　要:儿童孤独症是一种较为严重的发育障碍性疾病,目前治疗以特殊教育训练和行为矫正为主,尚无特异性药物治疗。但某些药物的合理运用可以显著改善孤独症及其相关障碍儿童的一些相关症状,从而提高训练和教育效果。本文就近年来孤独症的药物治疗进展作一综述。

关键词:　儿童孤独症;药物治疗

儿童孤独症是一种较为严重的发育障碍性疾病,起病于婴幼儿期,临床以交流障碍、语言障碍和重复刻板行为三联征为特点。其相关的障碍有阿斯伯格综合征(asperger syndrome,AS)、Rett综合征、儿童瓦解性精神障碍和广泛性发育障碍未注名,统一命名为儿童广泛性发育障碍(pervasive development disorder,PDD)。自从Kanner 1943年首先报道了孤独症后,很多学者对其病因和治疗进行了大量的研究,但至今孤独症的病因学和生化异常改变尚未完全阐明。对其尚无特异性药物治疗,尤其对于核心的语言和交流障碍缺乏有效药物。目前多主张采用综合性治疗,以特殊教育训练和行为矫正为主,药物治疗为辅。世界各国获得评价较高的教育训练方法是结构化教育方法(TEACCH)和应用行为分析疗法(ABA)[1]。而药物治疗在其他的行为控制方面取得了一定进展,这些药物的合理运用可以显著改善孤独症及其相关障碍儿童的一些相关症状如攻击、兴奋、多动、注意力不集中、易激惹、重复行为和自伤行为,从而提高训练和教育效果,保证儿童正常生活和学习。传统的抗精神病药曾用于治疗孤独症,取得了一定疗效,但有严重的副作用,非典型抗精神病药可改善孤独症某些症状同时副作用的发生率低,因此受到了越来越多的关注。本文就近年来孤独症的药物治疗进展作一综述。药物治疗分为以下三类。

1　影响孤独症的神经生化物质的药物

1.1　作用于多巴胺系统的活性药物　氟哌啶醇(haloperidol)是多巴胺D2受体拮抗剂,在孤独症治疗中研究得较好,Magda Campbell和它的同事做了大量大样本研究以检测氟哌啶醇对孤独症患儿的治疗效果,他们发现对于2～ 8岁孤独症儿童剂量在1～ 2mg/d时治疗几种与孤独症相关的症状包括刻板行为、退缩、攻击、多动和兴奋有效。有报道认为年龄较大儿童对其反应好。镇静和急性肌张力异常是最常见的短期副作用。运动障碍也常见,尤其在停服药物时,且剂量越大,发生运动障碍的危险增大[2]。

1.2　作用于5-羟色胺系统的药物　研究证明,前额叶皮质脑区与认知功能有密切关系,而中枢5-羟色胺(5-hydroxytryp, tamine,5-HT)的神经元广泛分布于前脑,5-HT受体广泛分布于大脑皮质、边缘系统和海马等区域,参与大脑的多种认知功能。1961年Schain和Freedman就发现孤独症患者血小板中5-HT浓度升高,谷氨酸、γ-氨基丁酸和其它氨基酸显著下降,而血中99%以上的5-HT都是包含在血小板中,5-HT功能失调可能在孤独症的发生中起着不可低估的作用[3]。有关研究还发现部分孤独症患者外周血和尿中5-HT水平升高,随着临床症状的改善,血中5-HT水平下降,提出了孤独症5-HT假说,推测具有降低5-HT水平的药物可能对某些孤独症有治疗作用。

1.2.1　维思通(利醅酮,risperidone)　属于非典型抗精神病药,为选择性单胺能拮挤剂,因与多巴胺能的D2受体和5-HT能的5-HT2受体有很高的亲和力,从而对中枢神经系统多巴胺和5-HT有拮抗作用。JTMcCracken等[4]进行一项多地点、随机、双盲、安慰剂对照临床实验研究用维思通治疗101例(维思通组49人,安慰剂组52人)5～ 17岁伴有严重发脾气、攻击或自伤行为的孤独症患者,剂量范围为0.5～ 3.5 mg/d,结果8周后56.9%异常行为量表(ABC)兴奋性得分降低,而安慰剂组只有14.1%降低。维思通组69%儿童临床大体印象量表(CGI)分显著下降(安慰剂组12%),认为维思通对治疗发脾气、攻击和自伤行为有效且耐受性好。副作用是体重增加和疲劳、嗜睡、头昏和流口水,没有出现锥体外系副反应结果。YV Boon等[5]报道5例4岁以下(2.1～ 3.7岁)的孤独症儿童给予维思通治疗(0.25～ 0.5 mg/d)显示所有的儿童对其耐受性好,治疗效果与其他文献一致。以上研究结果提示:维思通对于孤独症儿童的一系列行为症状有效,而且在年幼患者中使用较安全,因此在临床应用逐渐广泛。但由于中国人与欧美人群的种族差异,成人研究国外报告:当维思通用到4～ 8mg/d时,疗效优良,且锥体外系副反应轻微;而国内参照使用时,却发现锥体外系副反应较重。喻东山[6]认为维思通是通过肝脏P4502D6同工酶所代谢,中国人该酶的活性约为欧美人群的50%,由此推测中国人的维思通耐受量约为欧美人群的50%,中国人的维思通治疗量应为2～ 4 g/d。且有1%的病人可能对极低的维思通剂量(如0.5～ 1 mg/d)即有效。因此,中国儿童的治疗量可能在0.25～ 2 mg/d之间,起始剂量应为0.25 mg/d,增量幅度应为0.25 mg缓慢加量至有效量。

1.2.2　氯氮平(clozapine)　此药对多巴胺D1、D2和D4受体,5-HT的5-HT1、5-HT2、5-HT3受体具有阻断作用。利用对5-HT系统的作用治疗孤独症。Zuddas报道了3例当使用氟哌啶醇治疗无效的孤独症,改用氯氮平治疗后其不安、多动、依恋非生命物体、社交障碍、自伤、攻击行为等症状减轻。另有报道一17岁男性孤独症患儿表现明显压抑、多动和刻板动作,在给予275 mg/d的氯氮平后症状明显减少。该报道指出氯氮平应用的不足之处是可能有引起粒白细胞缺乏症和诱发惊厥的危险,而部分孤独症合并有惊厥;且其血液吸收在儿童中不甚理想,尤其是对于孤独症儿童更甚。因此氯氮平在孤独症的临床应用有限[7]。

1.2.3　奥氮平(olanzapine)　奥氮平属非典型抗精神病药物。它与氯氮平(clozapine)结构和药理作用相似。与氟哌啶醇比,患者对奥氮平的耐受性较氟哌啶醇好,不良反应少,其引起运动障碍的危险较小。CKemner等[8]对25名6～ 16岁孤独症或PDD儿童给予奥氮平开放性治疗,其中23名儿童ABC量表中激惹、多动和过多言语因子分明显改善,交流方面也有进步。最后平均剂量为10.7 mg/d。但只有3名儿童CGI-I分值有反应。主要副作用是体重增加、食欲增加、乏力,有3名儿童表现有锥体外系反应,减量后症状消失。

1.2.4　氯丙咪嗪(Clomipramine)　三环类抗抑郁剂,为非选择性5-HT再摄取抑制剂,具有抗5-HT作用,对强迫症及不伴强迫的重复行为有良好的效果。而孤独症通常伴有仪式性行为,因此氯丙咪嗪被考虑用于孤独症。研究结果显示氯丙咪嗪的临床效果主要是减轻患者的重复刻板思维和行为,增加目光接触和语言的反应等社会交往技能。氯丙咪嗪每日用量5 mg/kg,疗程4周以上。但G Remington等[9]对氯丙咪嗪、氟哌啶醇、安慰剂进行比较研究发现,氟哌啶醇对严重孤独症症状总体评价及兴奋性和多动方面效果优于安慰剂组,而氯丙咪嗪对刻板行为效果不是很明显,且耐受性差。氯丙咪嗪的不良反应有心动过速、Q-T间期延长,少见的有癫痫、运动性障碍。

1.2.5　丁螺环酮(buspirone)　是一种新型的非苯二氮艹卓类抗焦虑药。其药理作用主要是抑制5-HT的结合位点。对孤独症的情绪障碍和睡眠混乱有效。Buitelear报道了使用丁螺环酮对22例孤独症和其他广泛性发育障碍的开放性治疗。每日用量15～ 45mg,治疗6～ 8周后CGI显示其中9例疗效显著,7例中度有效,副作用轻微,仅1例出现不自主运动。结果提示丁螺环酮对于孤独症患者的焦虑和情绪不稳有效[10]。

1.2.6　选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)　主要药理作用是阻断5-HT的再摄取,提高5-HT在突触间隙的浓度,具有降低5-HT的作用。临床研究已证实强迫症与5-HT系统功能增高有关,SSRI具有抑制5-HT重摄取作用,而强迫症状的减轻常伴有血小板5-HT和脑脊液中5-羟吲哚醋酸含量下降[11]。孤独症患者的主要临床表现之一是重复刻板的动作、固定不变的日常行为模式,这些临床表现与强迫症状相似,为使用SSRI治疗孤独症提供了一定依据。主要有氟西汀、舍曲林、氟伏沙明等。①氟西汀(fluoxetine)　临床研究发现氟西汀主要对孤独症患者的一些行为症状有效。如减少重复刻板的动作,改善固定的日常行为模式,提高对固定的日常行为模式发生改变的调节度。

GR DeLong等[12]对37例孤独症和其它PDD儿童(平均年龄2.25～ 7.75岁)给予开放性氟西汀治疗,剂量在0.2～ 1.4 mg/(kg·d),11名儿童有优良的反应,另11名儿童有良好的临床反应,在行为、认知、情感和社交方面有改善,语言获得方面似乎也有一些进步。副作用主要有可能导致多动、兴奋和攻击行为。②舍曲林(sertraline)　是一种抗抑郁剂。Hellings等首次应用舍曲林治疗几例孤独症患者的自伤和攻击性行为。后来RJ Eigard等[13]报道用舍曲林治疗孤独症患者对于环境改变和仪式生活习惯改变后伴随的焦虑、恐惧、不安和激越等情绪反应。观察对象为9例6～ 12岁的孤独症,其中8例症状明显改善,提示舍曲林对于孤独症患者的情绪症状有效。③氟伏沙明(fluvoxamine)　是一种选择性5-HT再摄取抑制剂,它比三环类抗抑郁剂安全,耐受性较好,没有明显的心脏副作用。一项对孤独症成人(30例)的12周单盲、安慰剂对照研究显示氟伏沙明组(15人)有8人CGI得分显著提高,而安慰剂组无明显提高;而且氟伏沙明可减少重复思想和行为、适应不良行为以及攻击行为,还可增加语言交流。但McDougle等完成了一项对儿童和青少年孤独症的12周双盲安慰剂对照研究,则显示效果不明显,只有1例有反应。其副作用有失眠、多动、激惹、攻击、焦虑和重复行为增加等。儿童和成人对氟伏沙明的反应差异可能与其病理生理、遗传或药物代谢的差异有关[2]。很多这类研究结果认为年龄较小的孤独症患儿青春期前)对5-HT再摄取抑制剂(SRIs)的耐受性和效果比青少年和成人差。有资料显示在孤独症个体中5-HT的功能指标在青春期发生了显著的变化,如发现青春期前的孤独症个体5-HT水平明显高于青春期前正常对照组,而在青春期后男性孤独症与青春期后正常对照组无差异。这可能是影响孤独症不同年龄对SRIs的耐受性和反应不同的原因[7]。

1.3　阿片受体拮抗剂　纳曲酮(naltrexone)为阿片受体拮抗制。研究发现孤独症患者外周血有阿片异常的系列化改变。提出孤独症与脑内内源阿片过度活动有关,在此基础上将纳曲酮用于临床治疗孤独症,并取得一定疗效[14]。几个大型双盲安慰剂对照研究显示其

比较稳定的作用是减少多动行为,总体耐受性较好,但不能证实纳曲酮对孤独症的社会或交流障碍有效。

2　常与孤独症关联的行为紊乱的治疗药物

2.1　利他林(ritalin)　是一种中枢兴奋药,对孤独症注意缺陷多动障碍效果较好,副作用有可能加重刻板行为、自伤行为、退缩行为和导致过度激惹的发展。BL Handen[15]对13例伴有注意缺陷多动障碍的孤独症儿童(5～ 11岁)予利他林双盲安慰剂对照研究[0.3和0.6 mg/(kg·次)],8人反应积极,Conner量表50%以上的多动行为减少,与核心症状相关的刻板行为和不合时宜语言也减少,而CARS量表总体症状无明显改变。明显的副作用包括社会退缩和易激惹,尤其在0.6 mg/kg的剂量时。

2.2　α2-肾上腺素能拮抗剂　包括可乐定(clonidine)和盐酸胍法辛(guanfacine)。一项8名孤独症儿童(5～ 13岁)对可乐定的双盲、安慰剂交叉对照研究显示多动、兴奋、刻板行为、不恰当的言语和对立行为有改善。但不是所有人的临床症状改善。胍法辛的半衰期比可乐定长,用药的频率低从而发生低血压的危险少。有研究认为胍法辛主要对多动、失眠和抽动症状有效。

2.3　抗惊厥药　一些抗惊厥药如酰胺咪嗪(carba-mazepine)和丙戊酸钠(divalproex sodium)可能通过减少孤独症的惊厥发生率以及可能可改善攻击行为而表现其治疗作用。

2.4　金刚烷胺(amantadine)　金刚烷胺是一种NM-DA谷氨酸受体亚型拮抗剂,可调整谷氨酸神经传递。King等报道一个双盲、安慰剂对照研究金刚烷胺组临床异常行为量表(ABC量表)的多动和不合时宜的言语评分均优于安慰剂组,而父母的评价和临床总体改善的评估无显著性意义。

3　维生素类及仅在极少病例报告中有不确定效果的药物

3.1　分泌素(secretin)　分泌素是人体胃肠道系统分泌的一种激素,在脑部也有受体,即作为一种神经肽用于治疗孤独症。最初的报道描绘了三个PDD患儿应用分泌素后社会关系和语言有改善,但是后来CAMolloy等及AS Unis等报道双盲安慰剂对照的单剂量静脉用分泌素(剂量2 U/kg)治疗共100名以上的儿童,分泌素和安慰剂组无明显区别。因此不支持应用分泌素治疗孤独症。

3.2　VitB6、VitB12和镁剂　其基本原理是因VitB6与神经传递形成有关。有些病例报道社会化和行为障碍方面会有进步,也有人认为有45%孤独症儿童可提高总体健康、认知和注意力。最近又有很多关于另外两种营养补充剂DMG、TMG的报道,认为也可增强总体健康,可增强交流技能。但没有确定的理论基础,也没有对照研究证实其有效性。

3.3　褪黑素　褪黑素是松果体分泌的一种激素,其分泌是受光线改变触发,夜间释放数量增加。它有助于调整睡眠障碍的睡眠,对某些伴有睡眠障碍的孤独症有效。短期应用较安全,长期应用则可能影响其他生物机制。

3.4　免疫疗法　由于在孤独症群体中有一些免疫系统功能紊乱的证据,有人就提出可用免疫球蛋白疗法。

3.5　螯合疗法　由于考虑到复合疫苗中有一种硫柳汞可能引起孤独症的神经毒性作用,有人认为可用螯合疗法排除金属汞。如怀疑汞过量,应进行血尿分析。螯合疗法一般要进行2年,有肝损害和过敏反应,并应严密监测药物浓度至关重要。

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